外泌體應用之一

外泌體(Exosome)是什麼？
囊泡形成過程中的蛋白質

研究發現，遺傳物質(miRNA或mRNA)、細胞激素、生長因子都可包裹在此小微泡中，經過細胞的再釋放來作用。這樣的小囊泡不僅會影響周圍的微環境(Microenvironment)，還扮演著細胞間溝通的角色。

另外，外泌體囊泡表面表現多種不同的蛋白質可以被辨識，例如：

• 四跨膜蛋白(Tetraspanins)，它的作用是參與細胞間與細胞內訊號傳遞的工作，種類如：CD9, CD63, CD81, CD82。
• 熱休克蛋白(Heat shock proteins)，它是一種壓力反應蛋白 (Stress response protein)，作用是扮演身體中警示訊號的角色，並促使新生成蛋白正確摺疊與抗原呈現等工作，種類如：HSP70, HSP90。
• 多囊體(Multivesicular body, MVB)形成蛋白，它的作用是負責細胞膜上的運輸與融合等作用，種類如：Alix, TSG101。

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天然的細胞傳令者(carrier)

外泌體的常見應用有：促進組織再生、免疫系統調控、幫助疾病治療、幫助癌症治療及協助藥物傳遞。並且，其具有好的穿透力(High penetration)，能促進再生訊息片段誘發後續的活化反應(Activation)，在再生訊息活化器官組織中，能組織修復再生、調節免疫系統、抑制發炎作用、傷口癒合作用及促進血管新生，也具低免疫原性(Low immunogenicity)，不同於器官移植，無排斥反應。

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幹細胞外泌體臨床應用

• NCT05060107 (膝關節炎)：

  利用間質幹細胞衍生出的外泌體進行關節腔的注射，治療輕微至中度嚴重程度的關節炎患者，並觀察其安全性。

• NCT05261360 (半月板損傷)：

  將關節骨膜滑液來源的間質幹細胞來源的外泌體與幹細胞進行比較，將每公斤一百萬顆幹細胞和每公斤一百萬顆幹細胞所吐出來的外泌體蒐集下來，並進行關節腔注射在左右膝關節腔內，並進行各項關節腔指標（關節功能、疼痛、斷層掃描、安全性、血腫或其他併發症）之比較。

外泌體技術製程的關鍵因素是具專利技術、有條件培養基(特化型外泌體)、處於醫藥級製程產出之高品質產品。

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未來骨科的競爭產品

• 玻尿酸Hyaluronic Acid：

  能提供關節潤滑作用，但由於會髓身體代謝消退，必須要經常施打才能減緩疼痛，無法促成軟骨再生。

• PRP高濃度血小板血漿：

  高濃度血小板具備高濃度的生⾧因子，可加速組織修復再生，然而製程品質參差不齊，多數製程需要添加牛凝血酶與氯化鈣，可能造成過敏或身體不適。

• PRF富含血小板的纖維蛋白：

  具有促進幹細胞與修復細胞增生、分化、遷移、與血管新生作用及較原蛋白生成作用，加速傷口癒合，廣泛應用在骨科和牙科中。

• Stem Cell Therapy細胞治療：

  透過量產技術生產幹細胞，透過幹細胞特性分化、增殖、調控免疫與分泌細胞外囊泡，改善關節腔微環境，與促進軟骨再生與修復。

• EXO-OA特殊外泌體治療：

  搭配獨特技術，使幹細胞產生特異性，分泌能促進軟骨細胞活性與數量的外泌體

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多重骨科專利組合/製程

• 富含生⾧因子血小板纖維蛋白的製備方法(TW I535446)
• 幹細胞製劑血清分離管(TW M518085 / CN 4926683)
• 關節軟骨修復用組合物之注射劑型(TW I626052)
• 幹細胞製劑用於治療關節炎的用途及用於製備幹細胞製劑的方法(TW I832070 / JP7393406)
• 血小板纖維蛋白釋放液採集套組(TW M617686)
• 關節軟骨修復用組合物及關節軟骨之修復方法(TW I626052 / CN 201710102847)
• 含有幹細胞組合物的封裝結構(TW M642566)

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外泌體定量(NTA)

分析原理

Malvern的NanoSight NS300採用奈米粒子追蹤分析（Nanoparticle Tracking Analysis,NTA）技術。這種獨特的技術利用光散射和布朗運動的特性獲得液體懸浮液中顆粒的粒度分佈和數量。雷射光束穿過樣本室並沿該光束散射光的路徑穿過懸浮液中的顆粒，搭配20倍放大顯微鏡輕鬆實現顆粒的可視化。

攝像頭以30帕秒的頻率工作，捕捉每一粒子布朗運動移動顆粒軌跡(距離)的視頻。軟件再單獨追踪多個顆粒運動速度，並利用愛因斯坦方程式得到顆粒的流體力學直徑。

外泌體鑑定分析結果為蛋白質濃度：≧500µg / vial、顆粒濃度：≧1 x109 ± particles / vial、粒徑分佈：80.3 ± 2.0 nm

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特殊製程 EXO-OA COA

Exosome產品分析指標：

1. 蛋白質濃度：≧500 µg/vial
2. 顆粒濃度：≧1 x 109 ± particles/vial
3. 平均粒徑分布：80.3 ± 2.0 nm
4. 標誌分析：TSG 101 (+)、CD63 (+)、CD81 (+)、Calnexin (-)、TGF-β1 (+)、IGF-1 (+)、PDGF-AA (-)、BSA (-)
5. 微生物檢測分析為陰性

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EXO-OA 指標功能

• 轉型生長因子-β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)

  功能為可以刺激細胞外基質的生成，進而促進組織再生。此外，能減少對於關節腔微環境有害的細胞激素如白介素-1 (IL-1)和基質金屬蛋白酶 (MMSs)。

• 胰島素樣生長因子1 (Insulin-like growth factor-I, IGF-1)

  功能為可以刺激細胞外基質合成與細胞增殖，並且具有減緩關節腔滑膜發炎的作用。

• 血小板衍生生長因子AA (Platelet-derived growth factor subunit A, PDGF-AA)

  它是哺乳動物血清中找到的主要有絲分裂原，通常會透過血小板凝血的過程釋放出來。通常只在血液相關衍生物存在，間質幹細胞外泌體不該含有該因子。

• 牛血清白蛋白(Bovine serum albumin, BSA)

  屬於可溶性單體蛋白 (分子量約 66.5 kDA)，是藉由肝臟合成的蛋白。胎牛血清可以穩定細胞外液環境，而且它是多種小分子的載體。然而，雖然在培養細胞上可以穩定細胞，但胎牛血清有可能在臨床上造成安全疑慮。因此，生物製劑中殘留胎牛血清會有應用上的疑慮。

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EXO-Evc特化型幹細胞外泌體

退化性關節炎

骨關節炎的成因不止與磨損相關，也與微環境、基因表現有關。關節內的微環境是由軟骨細胞及其所產生的細胞外基質所組成，訊號的激活影響著軟骨細胞，進而改變細胞外基質的合成與降解之間的平衡關係。

最新型再生醫療項目

包括玻尿酸多醣聚合物、PRP高濃度血小板血漿、PRF富含血小板的纖維蛋白、Stem Cell Therapy細胞療法、EXO-Evc特殊型幹細胞外泌體項目應用。

• 國內知名幹細胞公司結合專利製程技術及特殊培養系統
• 特殊培養系統，誘導特異性幹細胞產生外泌體並收集
• 上調第II型膠原蛋白表現，促進軟骨細胞外基質表現
• 調節軟骨形成相關基因的表現，促進軟骨細胞分化
• 調節抗發炎相關基因的表現，減緩發炎現象

最新型再生醫療項目應用

可應用在腰椎、膝關節、肘關節、髖關節、踝關節、五十肩、手腕關節、足底筋膜炎…等，搭配專業醫師判斷嚴重程度，依照病程發展情況，給予患者EXO-Evc最務實的配套療程，杜絕病情的惡化，獲得最佳解決方案。

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