抗衰老醫療

二甲雙胍(Metformin)
推遲衰老 改善健康

與使用二甲雙胍治療2型糖尿病患者（T2DM）相關的眾多有益健康結果，以及對包括線蟲、秀麗隱杆線蟲和小鼠在內的動物的臨床前研究資料，促使人們調查二甲雙胍作為抗衰老藥物的治療效用，也可能延長壽命。透過降低與糖尿病、心血管疾病、認知能力下降和癌症等各種疾病相關的早期死亡率，二甲雙胍可以改善健康壽命，從而延長健康壽命。

根據現有證據，結論是二甲雙胍對衰老和健康期間的有益作用主要是透過其對細胞新陳代謝的影響是間接的，以及其抗高血糖作用、增強胰島素敏感性、減少氧化應激以及對內皮和血管功能的保護作用的結果。

（研究文獻：Frontiers in endocrinology 12, 718942, 2021）

幹細胞外泌體研究
揭開與抗衰老間的密切關係

1. 幹細胞衍生的外泌體：扭轉老化的新方法

   幹細胞是多能細胞，具有自我複製能力，在某些條件下可分化成多個功能細胞。這些細胞還具有促進組織修復和再生的強大能力。幹細胞移植具有抗衰老療法的應用潛力。越來越多的研究表明，幹細胞透過外泌體過程發揮作用，特別是那些涉及外泌體的過程。外泌體是由幹細胞分泌的奈米囊泡物質，透過將其內容輸送到靶細胞來參與細胞間通訊。從幹細胞中提取的外泌體可能提供一種扭轉臉面老化的新方法。

   （研究文獻：Jin-Yan Wu, Sai-Nan Wu, Li-Ping Zhang, Xian-Sheng Zhao, Yue Li, Qu-Yang Yang, Ruo-Yue Yuan, Jian-Lan Liu, Hong-Ju Mao, Ning-Wen Zhu Tissue engineering and regenerative medicine 19 (5), 961-968, 2022）

2. 間質幹細胞/基質細胞衍生外泌體：用於免疫調節治療和皮膚再生

   外泌體是奈米大小的囊泡，作為細胞間通訊的介質。外泌體具有獨特的核酸、蛋白質和脂質貨物成分，反映了生產者細胞的特徵，可以作為無細胞治療劑。 在來自各種細胞來源的外泌體中，間質幹細胞衍生的外泌體（MSC-外泌體）因其免疫調節和再生功能而備受關注。事實上，許多研究表明，MSC-外泌體在各種體外和體內模型中具有抗炎、抗衰老和傷口癒合作用。

   （研究文獻：Dae Hyun Ha, Hyun-keun Kim, Joon Lee, Hyuck Hoon Kwon, Gyeong-Hun Park, Steve Hoseong Yang, Jae Yoon Jung, Hosung Choi, Jun Ho Lee, Sumi Sung, Yong Weon Yi, Byong Seung Cho Cells 9 (5), 1157, 2020）

3. 人類脂源性幹細胞外泌體：對皮膚纖維母細胞的抗衰老作用

   人類脂源性幹細胞（ADSC）已成為一種有前途的抗衰老治療方法，最近的研究證實，成功地從ADSC培養基中分離出外泌體，並發現ADSC衍生的外泌體（ADSC-Exos）可以緩解人類真皮纖維母細胞（HDF）的衰老並刺激HDF遷移。 此外，ADSC-Exos外泌體提高了HDFs中的I型膠原蛋白表達水準，降低了活性氧自由基物種（ROS）和衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性。此外，證明ADSC-Exos顯著抑制了p53、p21和p16的衰老相關蛋白質表達水準。此結果揭示了ADSC-Exos外泌體對HDFs的抗衰老作用，ADSC-Exos外泌體可能是一種新型的抗衰老無細胞治療工具。

   （研究文獻：Ji-An Guo, Pi-Jun Yu, Dong-Qin Yang, Wei Chen BioMed Research International 2022, 2022）

4. 人類胎盤間質幹細胞衍生外泌體：在老化皮膚中的利用-一項初步研究

   人類胎盤間質幹細胞衍生的細胞外囊泡，或外泌體已被用於許多涉及肌肉骨骼系統的退化性、發炎和自體免疫疾病。外泌體是50-150奈米顆粒，富含細胞因子、信使RNA、微RNA和母細胞的跨膜蛋白。它們由細胞產生，作為細胞間通訊的手段，並透過自然旁分泌訊號系統參與正常的身體功能。
   
   研究方法為40名患者參加了一項隨機、雙盲、安慰劑（鹽水）的對照研究。 治療組有20名患者，鹽水對照組有20名患者。每組都進行臉部微針治療，並立即局部應用懸浮在鹽水中的50億個外泌體，或單獨使用鹽水。治療在30天、60天和90天重複進行，最終分析在120天。標準化攝影與利用量化成像系統的三維分析相結合（Quantificare，美國）。還進行了線性模擬測試，以客觀化患者滿意度。
   
   研究結果是沒有出現不良反應或過敏反應。與對照組相比，外泌體治療組的臉部色調、品質和清晰度都得到改善（p<. 0001），皺紋、毛孔、色素、油性減少，臉部皮膚均勻度和血管都得到改善。結論是人類胎盤間質幹細胞衍生的外泌體，可以安全局部應用於肌膚老化患者。外泌體是治療老化肌膚和相關皮膚病理疾病的良好醫療工具。

   （研究文獻：G Chernoff J Surg 6 (5), 1-10, 2021）

5. 目前對癌症和衰老中間質幹細胞衍生的外泌體扮演角色的理解

   幾年來，間質幹細胞（MSC）在再生醫學中的應用正在被廣泛研究。許多研究承認來自MSC的營養因素，減輕了可怕的疾病。MSCs的有益特性歸功於它們在組織微環境中分泌旁分泌因子，如細胞外囊泡/外泌體。外泌體是參與遺傳物質運輸和細胞間通訊的奈米大小的囊泡。
   
   最近有報導稱，外泌體在治療癌症和衰老等許多疾病的無細胞療法中發揮著作用，並據報導可以調節腫瘤細胞的命運。本研究強調了評估間質幹細胞衍生的外泌體，以進行可能的無細胞療法的最新進展和當前理解。還討論了外泌體的來源和成分、藥物輸送效果、免疫調節特性、癌症的治療進展以及以外泌體為生物的衰老或其對調節組織微環境的影響。總結了MSCs衍生的外泌體誘導的再生機制。

   （研究文獻：Makalakshmi Muralikumar, Samatha Manoj Jain, Harsha Ganesan, Asim K Duttaroy, Surajit Pathak, Antara Banerjee Biotechnology reports 31, e00658, 2021 ）

6. 從人類臍帶間質幹細胞MSC中提取的外泌體：可恢復老年間質幹細胞的活力，並增強其心肌修復功能

   研究目的是探討從人類臍帶間質幹細胞MSCs（UMSCs）中提取的外泌體是否可增強老年人骨髓間質幹細胞MSCs（OMSCs）的活性，並提高其心臟修復能力。
   
   研究方法為從UMSCs的有條件介質中提取的外泌體被用於治療OMSCs以生成OMSCs Exo。篩選了外泌體中有可能使老化MSC恢復活力的關鍵分子，並在心肌梗塞（MI）的小鼠模型中測試OMSC的作用。
   
   發現，衰老相關β-半乳糖苷酶的活性以及p53、p21和p16等衰老相關因素的表達明顯高於UMSC。使用UMSC外泌體治療後，OMSC的這些衰老表型明顯減少。 OMSCs Exo的增殖、遷移、分化、抗凋亡和旁分泌效應有所增加。在體內研究中，與OMSCs Exo相比，心肌梗塞小鼠在注射OMSCs Exo後，心臟功能明顯更好，纖維化更少，血管生成更多。UMSCs和OMSCs Exo中的miR-136表達比OMSCs中多。miR-136透過轉染模仿OMSCs對miR-136的上調，顯著減弱了OMSCs的凋亡和衰老。凋亡肽酶啟動因子（Apaf1）被發現是下游基因，透過直接靶向3'UTR被miR-136負調節。結論是來自年輕MSC的外泌體可以透過轉移外泌體miR-136和下調Apaf1來改善老年MSCs的活動，並增強其心肌修復功能。

   （研究文獻：Ning Zhang, Jinyun Zhu, Qunchao Ma, Yun Zhao, Yingchao Wang, Xinyang Hu, Jinghai Chen, Wei Zhu, Zhongchao Han, Hong Yu Stem cell research & therapy 11, 1-15, 2020 ）

7. 無細胞骨關節炎治療，從臍帶來源的間質幹細胞中持續釋放軟骨靶向外泌體，使衰老的軟骨細胞恢復活力

   由於骨關節炎軟骨的軟骨細胞通常表現出衰老和衰老的特徵，靶向衰老軟骨細胞可能是一種潛在的治療策略。在這項研究中，提出了從臍帶間質幹細胞（UCMSC-EXOs）衍生的外泌體，結合軟骨細胞靶向能力和控制釋放系統，透過恢復衰老軟骨細胞來治療骨關節炎（OA）。調查了UCMSC-EXO中的基本功能miRNA，p53訊號通路被確定為關鍵因素。
   
   為了提高UCMSC-EXOs的治療效率和體內保留時間，外泌體（EXOs）在膜上設計了設計的軟骨細胞靶向聚合物，並封裝在硫代透明質酸微凝膠中，形成“兩相”釋放系統，協同促進了大鼠模型中OA軟骨的修復。這項研究強調了UCMSC-EXOs對OA軟骨細胞的恢復效果，以及與軟骨細胞靶向和持續釋放策略相結合的潛力，以實現未來的無細胞退化性關節炎OA的治療。

   （研究文獻：Hongfu Cao, Manyu Chen, Xiaolin Cui, Yuan Liu, Yuhan Liu, Siyan Deng, Tun Yuan, Yujiang Fan, Qiguang Wang, Xingdong Zhang ACS nano 17 (14), 13358-13376, 2023）

8. 延緩或逆轉正常老化過程的幹細胞臨床試驗

   最近，《Frontiers in Aging》期刊發表了一篇關於幹細胞如何延緩或逆轉正常老化過程的臨床試驗研究（2023年4月，DOI: 10.3389/fragi.2023.1148926）。這篇文章由法國國家科學研究中心的Ricardo P Garay等人撰寫，探討了間質幹細胞在兩種主要老化狀況中的應用：體能衰弱和面部皮膚老化。

   體能衰弱

   體能衰弱是指隨著年齡增長，人體在體力和功能上的顯著下降。研究發現，靜脈注射Lomecel-B（來源於骨髓的異基因幹細胞制劑）在二期臨床試驗中顯示出積極效果。此外，一期/二期的臍帶來源異基因幹細胞制劑試驗也已經完成，結果令人期待。幹細胞的靜脈注射能夠提高健康壽命並降低公共衛生系統的成本。然而，靜脈注射也可能引發幹細胞在肺部滯留的風險，這需要進一步的安全性評估。

   面部皮膚老化

   針對面部皮膚老化，研究表明，自體脂肪來源的幹細胞制劑在臨床試驗中取得了積極效果。這些試驗不僅在美容方面具有重要意義，還能通過精密的方法直接評估組織再生的效果。因此，對這兩種老化狀況的研究是互補的，有助於形成全面的老化研究視角。
   
   目前，針對體能衰弱和面部皮膚老化的臨床試驗共有16項正在進行中，這些研究有望在未來為延緩老化和提升生活質量提供更多科學依據和治療選擇。

   總結

   幹細胞療法在延緩或逆轉老化過程中展現出巨大潛力，尤其是在體能衰弱和面部皮膚老化方面。未來的研究和臨床試驗將進一步揭示這些療法的安全性和有效性，並有望為提升全球健康壽命作出貢獻。

   (研究文獻：Ricardo P. Garay Front. Aging, 06 April 2023 Sec. Interventions in Aging)

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台灣的幹細胞藥物
疾病治療(未來)新選擇

幹細胞新藥屬於細胞治療產品，透過幹細胞本身的特性，治療身體受損的器官或組織，達到細胞再生、器官修復及治病的效果。

幹細胞來源

造血和間質幹細胞被廣泛應用於細胞治療藥物研發，包括臍帶間質幹細胞、脂肪間質幹細胞、骨髓間質幹細胞和皮膚間質幹細胞。

幹細胞vs.傳統藥物

幹細胞能促使受損組織與器官的活化與再生修復，達到治病上更好的效率，尤其對於難症(如神經退化性疾病)有潛在的逆轉效果。

國璽幹細胞應用技術股份有限公司是一家具有多項幹細胞專利的藥物開發公司，致力於幹細胞新藥的研發和臨床試驗。

產品研發

國璽公司已推進多項幹細胞新藥進入人體臨床試驗階段，包括治療慢性肝病、肝硬化、慢性中風、關節炎和糖尿病等疾病的藥物。

合作夥伴

國璽公司與國內外頂尖大學及研究醫院合作，取得豐碩的研究成果，申請專利，並規劃未來人體臨床試驗申請。

• 台灣的退化性關節炎幹細胞藥物：

  GXCPC1軟實立：由國璽公司研發，幹細胞新藥「GXCPC1軟實立」於骨關節炎的藥理學研究顯示可再生軟骨組織；亦在組織學分析中，發現新形成的軟骨組織；毒理學的安全性測試中，數據顯示不會形成腫瘤。

• 台灣的糖尿病幹細胞藥物：

  GXIPC1怡導速：由國璽公司研發，幹細胞新藥「GXIPC1 怡導速」經實驗證實，能有效改善糖尿病情況：血糖獲得控制、維持胰島數目、胰島型態飽滿，此研究成果更獲得發明專利。

• 台灣的腦中風幹細胞藥物：

  GXNPC1思益優：由國璽公司研發，幹細胞新藥「GXNPC1思益優」能促進腦血管與神經新生，經動物實驗證實，透過促進血管新生、降低發炎、神經分化等特性，能改善中風造成的失能並增加協調、平衡或活動能力。

• 台灣的肝硬化幹細胞藥物：

  GXHPC1清肝淨：由國璽公司研發，幹細胞新藥「GXHPC1清肝淨」，經動物實驗證實可改善肝纖維化、促進肝細胞再生、改善肝臟功能指數，此研究成果更已發表學術期刊與獲得發明專利。

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靜脈注射間質幹細胞改善老年衰弱

美國一項治療老年衰弱的臨床研究(NCT02065245)：採用靜脈輸注(異體骨髓來源)MSCs(間質幹細胞)治療衰弱，發表在Journal of the american geriatrics society老年醫學雜誌，探索和驗證其安全性和有效性。

I期臨床試驗

共招募 15 位老年衰弱患者（平均年齡78 歲），每組5人，分別接受單次靜脈輸注幹細胞，劑量為：2千萬、1億和2億。

結果顯示，治療組的所有患者在3個月和6個月時都在6分鐘步行測試（常用於心肺評估）中增加了步行距離。發炎細胞激素TNF-α的水平在6個月時下降。其中，接受1億細胞劑量的患者在6分鐘步行距離、認知狀態和身體機能改善方面表現最佳。此外，試驗未發生與治療相關的嚴重不良事件，所有患者都能耐受注射良好的間質幹細胞劑量。

Ⅱ期臨床試驗

共納入30名平均年齡76 歲的老年衰弱患者。隨機分為1億組，2億組和安慰劑組，進行幹細胞移植治療。

結果顯示，兩個治療組的免疫學改善均有改善。值得注意的是，1億組患者的表現優於2億組患者，6分鐘步行距離改善，身體機能短，短期體能測試及1s用力呼氣量等顯著改善，且女性性生活質量也有提高，炎症生物標記TNF-α水平從基線降低。更重要的是，這項研究記錄了靜脈注射間質幹細胞是安全的，在輸注後12個月追蹤內沒有發生任何與治療相關的嚴重不良事件。

美國佛羅裡達大學再生醫學中心的Keith March表示，「據我所知，這是首個利用間質幹細胞來改善衰弱的臨床研究。靜脈注射幹細胞就好比輸血，比局部細胞移植要簡單直接。」

(研究文獻：Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cell Infusions for Aging Frailty
Samuel Golpanian , Darcy L DiFede , Aisha Khan , Ivonne Hernandez Schulman , Ana Marie Landin , Bryon A Tompkins, Alan W Heldman , Roberto Miki , Bradley J Goldstein , Muzammil Mushtaq , Silvina Levis-Dusseau , John J Byrnes , Maureen Lowery , Makoto Natsumeda , Cindy Delgado , Russell Saltzman , Mayra Vidro-Casiano , Marietsy V Pujol , Moisaniel Da Fonseca , Anthony A Oliva Jr , Geoff Green , Courtney Premer , Audrey Medina , Krystalenia Valasaki , Victoria Florea , Erica Anderson , Jill El-Khorazaty , Adam Mendizabal , Pascal J Goldschmidt-Clermont , Joshua M Hare J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Oct 12;72(11):1505-1512)

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